東京生まれ。東京藝術大学卒。ピアノ、作曲を安藤久義、指揮を遠藤雅古の両氏に師事。バイエルン州立歌劇場でサヴァリッシュ、パターネ両氏に師事。1987年トスカニーニ国際指揮者コンクール優勝。ザグレブ・フィル音楽監督（1990〜96年）、都響指揮者（1990〜92年）、東京フィル常任指揮者（1992〜99年／現・桂冠指揮者）、バーデン州立歌劇場音楽総監督（1996〜2002年）、ベルギー王立歌劇場（モネ劇場）音楽監督（2002〜08年）、アルトゥーロ・トスカニーニ・フィル首席客演指揮者（2012年〜15年）、フランス国立リヨン歌劇場首席指揮者（2008年〜17年）を歴任。現在、都響およびバルセロナ響の音楽監督、新国立劇場オペラ芸術監督を務めている。

これまでにミラノ・スカラ座、メトロポリタン歌劇場、パリ・オペラ座、ベルリン・ドイツ・オペラ、バイエルン州立歌劇場、グラインドボーン音楽祭、エクサンプロヴァンス音楽祭などへ出演。コンサートでは、ロンドン響、ロンドン・フィル、ボストン響、イスラエル・フィル、バーミンガム市響、フランス放送フィル、BBC響、ハンブルクNDR響（北ドイツ放送響）、ケルンWDR響、南西ドイツ放送響、ウィーン放送響、トリノ放送響、スウェーデン放送響、ミラノ・スカラ座管、ライプツィヒ・ゲヴァントハウス管、ローマ・サンタ・チェチーリア国立音楽院管などに客演。

1993年第1回渡邉暁雄音楽基金音楽賞、同年に平成4年度芸術選奨文部大臣新人賞、1997年出光音楽賞大賞、2002年第1回齋藤秀雄メモリアル基金賞を受賞。2006年大野和士指揮モネ劇場オペラ公演がフランス批評家大賞、ヨーロッパ大賞をダブル受賞。2007年平成18年度芸術選奨文部科学大臣賞受賞。2008年紫綬褒章受章。2009年第39回エクソンモービル音楽賞受賞。2010年サントリー音楽賞、日本芸術院賞ならびに恩賜賞を受賞。同年11月には文化功労者に選ばれた。2011年大野和士指揮リヨン歌劇場管によるエクサンプロヴァンス音楽祭オペラ公演がフランス批評家協会によるクロード・ロスタン賞を受賞。大野と同歌劇場は2009年にも同賞を受賞している。2016年1月には2015年度「朝日賞」を受賞。2017年5月、大野和士が9年間率いたリヨン歌劇場は、インターナショナル・オペラ・アワードで「最優秀オペラハウス2017」を獲得。自身は2017年6月、フランス政府より芸術文化勲章「オフィシエ」を受章、またリヨン市からリヨン市特別メダルを授与された。

2015年11月、都響創立50周年記念事業として実施したヨーロッパ・ツアーを大成功に導く。ベルリン、ウィーンなど世界最高峰の舞台に立ち、いずれの公演も聴衆からスタンディング・オベーションを受けた。